Cholesterinwerte

Therapie der Fettstoffwechselstörungen

Ein lesenwerter Artikel von Prof. Werner O. Richter
Werner O. Richter in der Ärztezeitung, Forschung und Praxis, 28.03.2003

Die Möglichkeiten sind da, man muß sie nur nutzen

Erhöhte Blutlipidwerte fördern die Entwicklung und Progression einer Atherosklerose und deren Folgeerkrankungen. Basismaßnahmen wie Änderung der Ernährung und mehr körperliche Aktivität genügen oft allein nicht, erhöhte Lipidwerte ausreichend zu senken, so daß eine Pharmakotherapie nötig ist. Bei Hypercholesterinämie werden bevorzugt CSE-Hemmer eingesetzt. Neu ist ein Cholesterin-Resorptionshemmer.

Erhöhtes LDL-Cholesterin, niedriges HDL-Cholesterin und bestimmte Formen der Hypertriglyzeridämie sind ohne Zweifel als Risikofaktoren für das vorzeitige Auftreten oder das Fortschreiten der Atherosklerose gesichert. Die effektivsten Therapiemöglichkeiten stehen heute für die Senkung des LDL-Cholesterins zur Verfügung. Dagegen ist bei einer Hypertriglyzeridämie die optimale Einstellung ohne eine adäquate Ernährung nicht möglich.

LDL-Hypercholesterinämie

Die Therapieziele bei Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterin richten sich nach den zusätzlich zur Fettstoffwechselstörung bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren. Als zusätzlicher Risikofaktor gelten auch männliches Geschlecht und ein Alter über 40 Jahre. Das Zehn-Jahres-Risiko kann mit Risikotabellen, zum Beispiel aus der Framingham- oder der PROCAM-Studie, errechnet werden. Dabei gilt: Je höher das Risiko, um so niedrigere LDL-Cholesterin-Werte werden angestrebt. Bei Patienten mit keinem oder einem Risikofaktor liegt der LDL-Zielwert unter 160 mg / dl, bei hohem Risiko – also bei Patienten mit manifester KHK – sollte er unter 100 mg / dl gesenkt werden. Die Basismaßnahme zur Senkung erhöhter LDL-Cholesterinspiegel ist die Änderung des Lebensstils, vor allem eine Umstellung der Ernährung. Bei Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit oder einer anderen Atherosklerose- Komplikation sollte mit der Ernährungsumstellung auch die medikamentöse Therapie begonnen werden. Vierwöchentliche Kontrollen bis zum Erreichen des Therapieziels werden empfohlen.

Umstellung der Ernährung erfolgt in zwei Stufen

Bei der Umstellung der Ernährung bei erhöhtem LDL-Cholesterin empfiehlt es sich, in drei Stufen vorzugehen:

Stufe 1:
Butter wird durch Diätmargarine ersetzt. Damit kann eine Senkung des LDL-Cholesterins im Mittel um elf Prozent erwartet werden.

Stufe 2:
Es werden alle Prinzipien einer fettmodifizierten Ernährung angewandt. Dazu müssen im Vergleich zu der bei uns üblichen Ernährung diese Änderungen beherzigt werden:

• weniger Fett
• weniger tierische Lebensmittel mit einem hohen Anteil an gesättigten Fetten
• mehr tierische Nahrungsmittel mit wenig gesättigten Fettsäuren, etwa Fisch, Truthahn oder Hähnchen
• mehr Lebensmittel mit einem hohen Anteil an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere durch die Verwendung von Pflanzenölen und Margarine
• weniger Cholesterin, vor allem durch Vermeidung cholesterinreicher Nahrungsmittel
• mehr Ballaststoffe, etwa Obst und Gemüse sowie Vollkornprodukte
• mehr Lebensmittel mit komplexen Kohlenhydraten, zum Beispiel Gemüse und Vollkornprodukte

Stufe 3:
Verwendung von becel pro-activ als Streichfett – etwa 20 g / Tag. Durch die enthaltenen Phytosterole kann im Vergleich zu Stufe 1 und 2 das LDL-Cholesterin zusätzlich um zehn bis 15 Prozent gesenkt werden.

Grundsätzlich sollte die Ernährungsumstellung immer mit vermehrter körperlicher Aktivität, einer Gewichtsreduktion und der Beendigung des Zigarettenrauchens kombiniert werden. Alle drei Maßnahmen beeinflussen zwar generell das LDL- Cholesterin wenig, sie vermindern aber diese eigenständigen Risikofaktoren. Liegt jedoch eine polygene Hypercholesterinämie vor, was bei etwa 70 Prozent der Patienten in der Praxis der Fall ist, dann ist die Gewichtsreduktion die entscheidende Maßnahme.

Statine – nach wie vor erste Wahl bei hohem LDL-Cholesterin

Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Patienten mit einer LDL-Hypercholesterinämie sind Cholesterinsynthese- Enzym-Hemmer (CSE-Hemmer, auch Statine oder HMGCoA-Reduktasehemmer genannt). Zusätzlich vermindern sie geringfügig die Triglyzeride und erhöhen mäßig das HDL-Cholesterin. Die Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen CSE- Hemmer und der LDL-Cholesterin-Senkung ist nicht linear, das heißt, bei Verdopplung der Dosierung erfolgt zwar eine stärkere Senkung der LDL-Werte, aber nicht um das Doppelte. So wird zum Beispiel mit täglich 10 mg Simvastatin das LDL-Cholesterin etwa um 28 Prozent gesenkt, mit 20 mg um 35 Prozent und mit 40 mg um 40 Prozent. Von Simvastatin sind inzwischen auch die ersten Generika auf den Markt gekommen. Die stärkste lipidsenkende Wirkung von den CSE-Hemmern hat Atorvastatin. Tagesdosierungen von 10, 20, 40 oder 80 mg vermindern das LDL-Cholesterin entsprechend um 37, 45, 48 und 59 Prozent. Die Kenntnis, welche Wirkung im Durchschnitt mit einem gewählten Statin erwartet werden kann, ist in der Praxis wichtig. Denn es macht nur Sinn, mit einem Statin zu beginnen, mit dem aufgrund der möglichen Wirkung das Therapieziel wahrscheinlich auch erreicht werden kann. Läßt sich das LDL-Cholesterin bei einem Patienten mit einem CSE-Hemmer trotz Dosiserhöhung nicht ausreichend senken oder wird die höhere Dosis nicht vertragen, empfiehlt sich entweder ein Wechsel des Präparates oder die Kombination mit einem anderen Lipidsenker, zum Beispiel mit dem neuen Cholesterin-Resorptionshemmer Ezetimib (Ezetrol®). Ezetimib in der Dosierung von 10 mg einmal täglich senkt das LDL-Cholesterin um 15 bis 18 Prozent in Monotherapie oder zusätzlich zum Effekt eines Statins. Bei Patienten, die den LDL-Zielwert mit einem Statin nicht erreichen, wird mit dem Cholesterin-Resorptionshemmer vielfach der Zielwert doch noch erreicht. Außerdem senkt der Wirkstoff in dieser Dosierung in Kombination mit 10 mg eines Statins das LDL-Cholesterin in gleichem Ausmaß wie das Statin in deutlich höherer Dosis. Bei Patienten, bei denen mit einer Statintherapie nicht der gewünschte Erfolg erzielt wird, sollte auch überprüft werden, ob sie den CSE-Hemmer nicht zu ballaststoffreichen Mahlzeiten einnehmen, zum Beispiel mit Haferkleie oder Müsli. Ballaststoffe hemmen nämlich die Aufnahme des CSE-Hemmers aus dem Darm. Bei mangelndem Therapieerfolg muß außerdem muß die Indikation für eine CSE-Hemmer-Therapie hinterfragt werden, denn bei stark schwankenden Hypertriglyzeridämien kommt es auch zu intermittierend erhöhtem LDL- Cholesterin. Auch Induktoren der Cytochrom-Systeme wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital oder Dexamethason kommen als Ursache für eine nicht ausreichende Senkung in Frage.

Zwei unerwünschte Wirkungen sind in der Praxis wichtig:

1. Leberschädigungen:
Wenn die Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) über das Dreifache des oberen Normwerts ansteigt, muß der CSE-Hemmer abgesetzt werden. Auch sollte kein anderer CSE-Hemmer mehr eingesetzt werden. Da deutliche Anstiege der SGPT bereits nach vier Wochen, aber auch erst nach Monaten beobachtet wurden, sollte dieser Laborparameter mindestens nach vier Wochen und nach sechs Monaten kontrolliert werden.

2. Myositissyndrom:
Das Risiko für eine Myositis ist besonders erhöht, wenn gleichzeitig Ciclosporin, Erythromycin, Gemfibrozil, Itraconazol, Danazol oder Doxycyclin verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente sollte daher vermieden werden. Falls CSE-Hemmer nicht toleriert werden, stehen als Reservemedikamente Gallensäureaustauscherharze wie Colestyramin (etwa Quantalan® zuckerfrei) und Colestipol (etwa Colestid®) zur Verfügung. Die Dosis von Colestyramin liegt zwischen 8 und 24 g täglich, von Colestipol zwischen 10 und 30 g. Die zu erwartende Wirkung auf das LDL- Cholesterin hängt von der verabreichten Dosis ab. In der selten auf Dauer erreichbaren Maximaldosis kann das LDL- Cholesterin um etwa 30 Prozent gesenkt werden, bei niedrigerer Dosierung liegt der Effekt meist zwischen zwölf und 25 Prozent. Bei gleichzeitig erhöhten Triglyzeriden von über 300 mg / dl sind sie nicht indiziert, da dann die Triglyzeride unter Umständen bis über 1000 mg / dl ansteigen können. Exakte Hinweise zum Zeitpunkt der Einnahme müssen Patienten erhalten, die andere Herz-Kreislauf-Medikamente einnehmen. Saure Pharmaka wie Acetylsalicylsäure, Betablocker, Phenprocoumon, Thyroxin, Digoxin oder Digitoxin werden nämlich durch Gallensäureaustauscherharze gebunden. Diese Medikamente sollten daher eine Stunde vor den Gallensäureaustauscherharzen oder vier Stunden danach eingenommen werden. Wenn eine Statintherapie nicht vertragen wird, können Fibrate oder Ezetimib als Alternative zur Senkung des LDL- Cholesterins eingesetzt werden. Das LDL-Cholesterin wird durch die Fibrate um 15 bis 20 Prozent gesenkt. Lassen sich die empfohlenen Zielwerte bei einer LDL-Hypercholesterinämie durch Ernährungsumstellung und die Monotherapie mit einem der Lipidsenker nicht erreichen, sollten die Medikamente kombiniert angewandt werden. Die Kombination von CSE-Hemmern mit Fibraten geht mit einem höheren Risiko für ein Myositissyndrom einher und kann nur nach vorheriger schriftlich dokumentierter Aufklärung über die möglichen unerwünschten Wirkungen erfolgen. In diesem Falle wären, wenn die Wirkung auf das LDL-Cholesterin ausreicht, Pravastatin und Fluvastatin zu bevorzugen und andererseits müßte auf Gemfibrozil verzichtet werden. Auf die zeitlich getrennte Einnahme von Gallensäureaustauscherharzen und CSE-Hemmern ist zu achten.

Niedriges HDL-Cholesterin

Ein HDL-Cholesterin unter 40 mg / dl (1,03 mmol / l) wird als niedrig eingestuft, eine Konzentration von über 60 mg / dl (1,55 mmol / l) als hoch. Sinnvolle Maßnahmen, um das HDL-Cholesterin zu erhöhen, sind aus dem Bereich des Lebensstils:

• Gewichtsabnahme. Übergewicht geht immer mit einem erniedrigten HDL-Cholesterin einher (bis zu 20 Prozent niedriger)
• Zigarettenrauchen beenden
• Fettgehalt der Nahrung bei adäquater Energiezufuhr nicht unter 30 Prozent senken
• Steigerung der körperlichen Aktivität. Pro 1000 Meter Dauerlauf pro Woche steigt das HDL-Cholesterin um durchschnittlich 1,2 mg / dl an
• Mäßiger Alkoholkonsum – wenn andere vorliegende Gesundheitsstörungen dies nicht ausschließen. Mäßig bedeutet, weniger als 15 g Alkohol pro Tag zu trinken. Dies entspricht entweder 0,6 Litern Bier oder 0,25 Litern Wein oder zwei Schnäpsen. Liegen dem niedrigen HDL-Cholesterin jedoch hohe Triglyzeride zugrunde, kommt es durch Alkohol zum weiteren Ansteigen dieser Blutfette. Dann sinkt der HDL-Cholesterinspiegel sogar noch weiter

Reichen diese Maßnahmen aus dem Bereich des Lebensstils nicht aus, können Medikamente mit deutlich positivem Einfluß auf das HDL-Cholesterin erwogen werden, hierzu gehören Fibrate, CSE-Hemmer und Nikotinsäurederivate.

Hypertriglyzeridämie

Zur Senkung erhöhter Triglyzeridspiegel gibt es keine einheitlichen Richtlinien. Bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie mit Triglyzeridwerten über 400 mg / dl werden ausschließlich Maßnahmen aus dem Bereich des Lebensstils empfohlen. Bei Hypertriglyzeridämien wie der familiär kombinierten Hyperlipidämie, der familiären Dysbetalipoproteinämie und dem metabolischen Syndrom sollte unbedingt – auch mit früh einsetzender medikamentöser Therapie – eine Triglyzeridkonzentration unter 150 mg / dl erreicht werden.

Bei Patienten mit Chylomikronämie empfiehlt sich für einige Tage Nulldiät. Dabei kommt es zu einem Rückgang der Triglyzeride um etwa 50 Prozent pro Tag. Bei Chylomikronämie und klinischen Komplikationen wie Pankreatitis, Angina abdominalis oder Angina pectoris kann eine einmalige Plasmapherese mit einem Zentrifugationsverfahren erwogen werden.

Notwendige Lebensstiländerungen bei Hypertriglyzeridämie sind,

• ein normales Körpergewicht anzustreben oder zu halten,
• die körperliche Aktivität zu steigern,
• Alkoholkarenz einzuhalten. Bei Patienten, bei denen keine genetische Fettstoffwechselstörung oder kein metabolisches Syndrom vorliegt, beeinflußt Alkohol die Triglyzeridkonzentration im Blut allenfalls marginal. Ganz anders ist die Situation dagegen bei einer bereits bestehenden Hypertriglyzeridämie. Die klinische Erfahrung zeigt, daß bei vielen Betroffenen allein durch das Weglassen oder die deutliche Verminderung des Alkohols eine ausreichende Senkung der Triglyzeridspiegel im Serum erreicht werden kann.
• die Aufnahme rasch resorbierbarer Kohlenhydrate einzuschränken. Bei einer hohen Kohlenhydratzufuhr kommt es zu einer Steigerung der VLDL-Synthese in der Leber und damit zu einem Anstieg der Triglyzeridspiegel im Blut. Saccharose (Rohrzucker) und Fruktose scheinen besonders ungünstig zu wirken. Praktisch gesehen bedeutet dies für die Patienten, die Zufuhr rasch resorbierbarer Kohlenhydrate zu reduzieren. Sie müssen also den Verzehr an Fruchtsäften, Cola, Limonaden, Kuchen und Honig einschränken. In sehr schweren Fällen muß gegebenenfalls auch der Obstkonsum vermindert werden. Der ungünstige Effekt der Kohlenhydrate ist dann besonders ausgeprägt, wenn der Anteil an gesättigten Fettsäuren in der Nahrung besonders hoch ist. Daher sollte auf die Einschränkung der gesättigten Fettsäuren geachtet werden.
• Omega-3-Fettsäuren zu verwenden. Zur Behandlung bei Hypertriglyzeridämie müssen Omega-3-Fettsäuren in Dosen von 1,5 bis 6,0 g / Tag eingesetzt werden. Dies ist in der Regel nur in Form von Kapseln (etwa Eicosapen®, Omacor) möglich.
• mit dem Rauchen aufzuhören.

Eine medikamentöse Therapie ist ohne eine einigermaßen vorhandene diätetische Compliance der Patienten selten wirksam.

Fibrate – Mittel der Wahl bei Hypertriglyzeridämie

Mittel der ersten Wahl zur Behandlung bei Patienten mit Hypertriglyzeridämie sind die Fibrate. In Deutschland am Markt sind Bezafibrat (etwa Cedur®), Etofyllinclofibrat (Duolip®), Etofibrat (Lipo-Merz®-retard), Fenofibrat (etwa Lipanthyl®), mikronisiertes Fenofibrat (etwa Lipidil®) und Gemfibrozil (etwa Gevilon®). Durch die Therapie mit Fibraten können je nach Ausgangswert bei isolierter Hypertriglyzeridämie die Triglyzeride um bis zu 70 Prozent reduziert werden, bei gemischter Hyperlipidämie um bis zu 40 Prozent. Dabei kann es durch den vermehrten Katabolismus der VLDL zu LDL zu einem meist vorübergehenden Anstieg des LDL-Cholesterins kommen. Durch die Senkung der Triglyzeride und des LDL-Cholesterins kann das HDL-Cholesterin um bis zu 40 Prozent ansteigen. Fibrate verdrängen eine Reihe von Substanzen aus der Eiweißbindung und verstärken dadurch deren Wirkung. Bekannt sind solche Interaktionen mit Phenprocoumon, Phenylbutazon, Furosemid, Digitoxin, Sulfonylharnstoffen und L-Thyroxin. Entscheidend ist, die Dosis von Phenprocoumon bei Beginn einer Fibrattherapie um 30 bis 50 Prozent zu senken, und auch die Dosierungen von Sulfonylharnstoffen anzupassen, um Hypoglykämien zu vermeiden. Eine verminderte Resorption ist bei gleichzeitiger Einnahme mit Gallensäureaustauscherharzen möglich. Deshalb sollte das Fibrat entweder eine Stunde vor oder drei Stunden nach den Austauscherharzen eingenommen werden. Falls durch die Monotherapie mit Fibraten das Therapieziel nicht erreicht werden kann, empfiehlt sich die Kombination mit einem Nikotinsäurederivat wie Acipimox (Olbemox®). Zusätzlich kann eine Therapie mit Omega-3-Fettsäuren (> 1,5 g / Tag) versucht werden.

FAZIT

Bei Patienten mit erhöhten Blutlipidwerten ist eine Umstellung von Ernährung und Lebensstil die Basis der Behandlung. Gelingt es mit diesen Maßnahmen nicht, die Lipidwerte in den Normbereich zu senken, ist zusätzlich eine medikamentöse Monotherapie, gegebenenfalls eine Kombinationstherapie erforderlich. Prof. Werner O. Richter Institut für Fettstoffwechsel und Hämorheologie Blumenstr. 6 86949 Windach / Ammersee Tel.: 08193 / 5389, Fax: 5398 E-Mail: ifh-Richter@t-online.de
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